本文转自“梅斯医学”公众号

Tau 蛋白是维持大脑神经元结构与功能的关键蛋白，在阿尔茨海默病进程中，异常磷酸化的tau会形成神经原纤维缠结，彻底破坏脑细胞功能。

近期发表于JAMA Neurology的一项大型跨国纵向研究，通过分析5个权威队列共1292名无认知障碍参与者（平均年龄70.6岁，女性占比63.6%）的长期随访数据，揭开了阿尔茨海默病性别差异的关键机制。

在β-淀粉样蛋白（Aβ）异常累积的前提下，女性的血浆磷酸化tau217（p-tau217）水平、脑内tau聚集速度及认知衰退速率均显著高于男性，这一发现彻底解释了女性为何承受着更重的阿尔茨海默病疾病负担。

阿尔茨海默病的病理进程中，Aβ斑块是启动tau异常的核心诱因，而p-tau217作为Aβ斑块形成与tau缠结之间的关键中间标志物，其水平变化直接反映疾病早期病理进展。

尽管临床前阶段男性与女性的脑内Aβ负荷水平相近，但女性对Aβ的病理反应存在显著性别差异，仅当Aβ负荷达到特定阈值（WRAP队列≥81 Centiloid、A4/LEARN队列≥85 Centiloid、HABS队列≥68 Centiloid）时，女性血浆p-tau217水平就会显著高于男性，低Aβ状态下则无明显性别差异。

PS：Centiloid是一种用于量化大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积水平的标准化单位，其标度将年轻健康人群的平均Aβ沉积水平定义为0 CL，将典型阿尔茨海默病（AD）患者的平均水平定义为100 CL。

研究团队结合tau PET显像、血浆p-tau217检测与临床前阿尔茨海默认知综合评分（PACC）进行长达平均3.6年的tau病理随访、4.6年的认知随访后发现，在相同p-tau217水平下，女性在颞下回、梭状回、顶叶上下叶、额中回、楔前叶等多个阿尔茨海默病易感脑区，tau蛋白的沉积与累积速度均远快于男性。

且这一差异在调整年龄、APOE ε4基因型、基线tau平等混杂因素后依然显著。

认知层面，高p-tau217水平的女性认知衰退速度显著快于同龄男性，而低p-tau217水平的女性反而表现出更好的认知韧性，这一规律在WRAP与ADNI队列中得到明确验证。

该研究证实，阿尔茨海默病的性别差异并非单纯源于社会因素，而是始于Aβ诱导的p-tau分泌阶段的生物学差异，女性大脑对Aβ驱动的tau病理更敏感，这也是临床前阶段女性tau累积更显著、后续认知衰退更快的核心原因。

综上，基于这一关键发现，研究团队明确提出，未来阿尔茨海默病的早期筛查、风险监测与诊疗方案，必须纳入性别特异性p-tau217生物标志物阈值，才能更精准地识别高风险女性群体，为阿尔茨海默病的精准预防与个体化治疗提供全新方向。

参考资料：

[1]Gillian T. Coughlan et al, Sex Differences in P-Tau217, Tau Aggregation, and Cognitive Decline, JAMA Neurology (2026). DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.5670.